Um novo perfil de ativação para macrófagos durante a obesidade
A obesidade é caracterizada por uma inflamação crônica, sistêmica e de caráter subclínico. Diversas evidências têm vinculado este estado metabólico a um aumento no número de macrófagos ativados para o perfil pró-inflamatório (M1), também chamado de ativação clássica. Contudo, um estudo desenvolvido em parceria entre pesquisadores de Seattle e Chicago tem sugerido que o perfil de ativação de macrófagos durante a obesidade pode ser diferente da ativação clássica[1].
Os macrófagos se tornaram protagonistas da inflamação na obesidade a partir de 2003, quando dois grupos de pesquisa descreveram simultaneamente no Journal of Clinical Investigation que o acúmulo de macrófagos ativados no tecido adiposo desempenha um papel central na inflamação e resistência à insulina induzidas pela obesidade[2,3]. De fato, o aumento na proporção de macrófagos ativados para o perfil M1 em relação ao número de macrófagos M2 (anti-inflamatórios ou ativação alternativa) na obesidade tem sido verificado em diferentes estudos. O problema é que a caracterização da ativação destas células tem sido feita por meio de marcadores pontuais, como a expressão de citocinas, e diversos outros padrões de ativação têm sido desconsiderados.
A partir de ensaios de proteômica, expressão gênica e citometria de fluxo em macrófagos humanos e de camundongos, Kratz e colaboradores estabeleceram, pela primeira vez, uma assinatura de marcadores de superfície celular que caracterizam macrófagos ativados para o perfil M1 (CD38, CD274 e CD319) e para o perfil de ativação metabólica (MMe; ABCA1, PLIN2 e CD36) para as duas espécies[1]. Além disso, eles verificaram que apesar de ambos os perfis apresentarem um aumento na expressão de citocinas pró-inflamatórias, diversos componentes de vias metabólicas são modulados diferencialmente entre os perfis.
O perfil M1 é caracterizado pelo aumento na expressão de elementos de vias pró-inflamatórias, como a via de resposta a interferon do tipo 1. O perfil MMe, por sua vez, apresenta alterações em componentes de vias pró e anti-inflamatórias, o que coloca estes macrófagos em uma posição intermediária entre os perfis de ativação M1 e M2. Além disso, os macrófagos MMe apresentaram modificações em vias de metabolismo de lipídeos (via do PPAR?, por exemplo) que podem estar relacionadas com a atenuação da expressão de citocinas neste perfil de ativação.
A análise da expressão dos marcadores de superfície e de vias metabólicas em macrófagos de pacientes obesos e com fibrose cística confirma a distinção entre os perfis de ativação M1 e MMe. Os marcadores do perfil M1 estavam presentes em macrófagos de pacientes com fibrose cística e ausentes em macrófagos provenientes de pacientes obesos. O oposto foi verificado em marcadores do perfil MMe, que estavam presentes apenas em pacientes obesos.
Estes dados destacam a importância de uma revisão na classificação da ativação de macrófagos, que deve ser mais abrangente do que as clássicas M1 e M2. De fato, pesquisadores da área têm sugerido que, de acordo com o estímulo utilizado, os macrófagos podem assumir diversos perfis de ativação diferentes dos extremos M1 e M2[4]. Por isso, novos estudos devem ser conduzidos para a compreensão do perfil de ativação de macrófagos durante a obesidade e para a identificação de alvos terapêuticos mais específicos.
[1] Kratz et al. Metabolic disfunction drives a mechanistically distinct proinflammatory phenotype in adipose tissue macrophages. Cell Metab., 2014.
[2] Weisberg SP et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest., 2003.
[3] Xu H. Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J. Clin. Invest., 2003.
[4] Murray PJ et al. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity, 2014.
